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Pendant la seconde moitié du XVIème siècle, les guerres de religion ravagent le Comtat venaissin et les pays de Provence. Avignon est un bastion du catholicisme, tandis que les protestants sont solidement implantés à l'ouest dans les Cévennes, à Orange et au nord dans le Dauphiné voisin. Incapable d'imposer son autorité dans ses Etats, le pape Pie IV fait appel aux troupes du roi de France Charles IX pour assurer la sécurité de ses sujets.
Pie IV donne son nom à la place Pie, créée après la destruction par la population de la maison d'un chef protestant local, Jean-Perrin Parpaille. Outre les troubles des guerres de religion, la fin du XVIème siècle est marquée par les nombreuses disettes et épidémies de peste dont celle de 1580 marque les esprits.
extrait du "plan aux personnages", 1575 - bibliothèque municipale d'Avignon
La ville compte à cette époque environ 15 000 habitants, elle abrite une forte colonie italienne, et une importante communauté juive. Avignon est à l'avant garde du renouveau catholique. Les Jésuites s'installent en Avignon dés 1565 dans la livrée Ceccano, suivis par de nouveaux ordres religieux. Avec les processions des confréries de pénitents, les manifestations de la foi catholique sont spectaculaires. Les confréries se multiplient : pénitents noirs, blancs, gris, bleu.
